流動化學(xué)是一種用于合成的現(xiàn)代技術(shù)，它利用泵、管道和反應(yīng)器盤管，而不是批量應(yīng)用中的傳統(tǒng)圓底燒瓶，從而實現(xiàn)更快的反應(yīng)性、增加的質(zhì)量/熱傳遞、提高的安全性等。 本文討論了這些細(xì)節(jié)，為流動化學(xué)的進一步采用、實用性和潛在缺點提供了論據(jù)。 化學(xué)工程概念涵蓋了文獻中的具體示例，涉及反應(yīng)動力學(xué)、活塞流建模、反應(yīng)分析（在線和在線）等。 隨著現(xiàn)代實驗室試圖使其技能多樣化并采用最佳工作流程，流動化學(xué)是本文強調(diào)的一個重要考慮因素。 這些分析有望激勵當(dāng)今的工程師和科學(xué)家更大規(guī)模地采用流動化學(xué)技術(shù)，顯著減少資源消耗，從而為科學(xué)的經(jīng)濟可行性和可持續(xù)性的未來打開大門。

介紹

化學(xué)工程的一個基本方面是優(yōu)化現(xiàn)代工藝，為發(fā)展中國家的可持續(xù)發(fā)展做出貢獻1。 許多化學(xué)實踐消耗了大量的全球資源，這不僅降低了過程的可持續(xù)性，而且使子孫后代面臨失去重要材料的風(fēng)險。 為了通過開發(fā)更有效的工藝來應(yīng)對這種稀缺性，流動化學(xué)應(yīng)運而生。 流動化學(xué)是一種現(xiàn)代化學(xué)方法，其工作原理是在細(xì)管中連續(xù)進行反應(yīng)，而不是在批量容器中。 近年來，人們對流動在各個行業(yè)中的重要性進行了深入研究，證明了與傳統(tǒng)化學(xué)實踐相比，其經(jīng)濟可行性、安全性和效率。

本文將通過比較文獻中已知的方法來介紹流程中的合成和分析。 這將通過評估流動化學(xué)的機制來完成，方法是將其獨特的特征與間歇過程的特征進行對比。 通過分析最近的研究和案例研究，還將探索控制流動化學(xué)的各種數(shù)學(xué)概念和公式。 同樣，強調(diào)了批量和流程之間的各種安全區(qū)別，以有效比較兩種方法在更大范圍內(nèi)的適應(yīng)性。 希望今天的工程師和科學(xué)家在認(rèn)識到這些顯著差異后，能夠認(rèn)識到更大規(guī)模實施流動化學(xué)的價值，從而引導(dǎo)該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)可持續(xù)發(fā)展。

現(xiàn)代實驗室的成本和適應(yīng)性

流動反應(yīng)可在原位分析樣品時使用較小的反應(yīng)物體積，從而降低生產(chǎn)成本。 相反，批量反應(yīng)需要更大的反應(yīng)物體積來補償分析所需的更大的樣品。 此外，提高批量產(chǎn)品產(chǎn)量需要更多反應(yīng)物，進一步增加成本。 這與流動形成鮮明對比，流動僅需要增加反應(yīng)器停留時間（因此更快的流速）即可增加產(chǎn)品吞吐量，因為它是連續(xù)過程。 Comas-Barcelo 對銅催化通過苯乙烯和末端炔烴的環(huán)加成反應(yīng)合成 1,4-二取代吡唑的研究中觀察到了流動反應(yīng)速率的增加（圖 1）6。 在 140°C 的反應(yīng)溫度下，一系列取代吡唑的轉(zhuǎn)化率達到 24-100%。 這種反應(yīng)性的增加是由于將反應(yīng)介質(zhì)加熱到高于甲苯溶劑沸點的溫度，這在傳統(tǒng)的批量設(shè)置中是不可能實現(xiàn)的。 因此，這種轉(zhuǎn)換只需要 5 分鐘，與批量合成相比，速度非?？?。 這種增加的速率也可以通過觀察圖 2 中較短的反應(yīng)時間來建模。

圖1| 通過苯乙烯和末端炔的環(huán)加成連續(xù)流動合成 1,4-二取代吡唑

圖2| 與傳統(tǒng)批次相比，流動反應(yīng)速率提高

        此外，與間歇反應(yīng)相比，流動反應(yīng)速率的增加可以實現(xiàn)更高的產(chǎn)品產(chǎn)量。 這是因為它們需要更少的反應(yīng)時間。 此外，由于流動反應(yīng)發(fā)生在封閉系統(tǒng)中，因此流動反應(yīng)的熱損失明顯少于間歇反應(yīng)，從而提高了熱效率。 這使得它們更有活力地在各個行業(yè)中擴大規(guī)模7。 此外，在較小的管中的混合比在批量中的混合要大得多，特別是對于放大反應(yīng)——這是假設(shè)活塞流模型時的情況。 這可以通過以下方程組建模：

反應(yīng)性和應(yīng)用

快速化學(xué)

由于流動化學(xué)相對于間歇式的各種優(yōu)勢，有許多反應(yīng)只能在流動中發(fā)生——其中一些反應(yīng)，例如極快的化學(xué)，屬于“快速化學(xué)”的術(shù)語。 如今，快速化學(xué)是化學(xué)分析的一個領(lǐng)域，在高度受控的條件下進行極快的反應(yīng)，形成高度選擇性的產(chǎn)物。 在吉田的研究中，吉田描述了特定于流程過程的各種功能，如果批量進行，這些功能可能會限制吞吐量。 例如，1（圖 4）可以在傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)器中，在四甲基乙二胺 (TMEDA) 存在下，在 –98°C 下使用叔丁基鋰或仲丁基鋰，由氧化苯乙烯生成。 然而，在沒有 TMEDA 的情況下使用 s-BuLi 即使在 -98°C 也會引起分解。 流動微反應(yīng)器使我們能夠在更便宜的維護溫度（例如 -70°C）下進行轉(zhuǎn)化。 此外，這些流動反應(yīng)時間可以低至 0.003 秒，這對于避免副產(chǎn)物形成和產(chǎn)品降解是必要的——這在批量中實際上是不可能實現(xiàn)的，但可以使用精密泵在流動中實現(xiàn)。 規(guī)?；g歇反應(yīng)也可能會帶來一些問題，因為除了燒瓶的尺寸之外，對流傳熱還取決于葉輪和液位。 同樣，在高溫和低溫反應(yīng)中，流動化學(xué)很有用，因為它可以通過芯片和管式反應(yīng)器的大表面積來實現(xiàn)更小的溫度梯度。

圖3| 使用仲丁基鋰生成氧化苯乙烯

另一個復(fù)制了這種快速化學(xué)方法的團隊是 Kappe 團隊，他們在流動中合成了丙酸，停留時間不到 4 秒11。 如圖 4 所示。

圖4 | 在流動中合成丙酸，停留時間少于 4 秒

動力學(xué)的作用

摩爾流量

流動中的摩爾流量可以用方程F_{A}=F_{A0}(1-X)^{12}來描述。 減少的運行時間允許使用更小的反應(yīng)器4。 圖 4 中的 Levenspiel 圖示例證明了這種關(guān)系，其中反應(yīng)速率與反應(yīng)器體積成反比。

該圖可以用方程 V=F_{A0}\frac{1}{-r_{A}}X 來概括。 V代表反應(yīng)器體積，F(xiàn)_{A0}為單位時間進入反應(yīng)物A的摩爾流量，X為反應(yīng)物A的轉(zhuǎn)化率，-r_{A}為單位時間單位體積反應(yīng)物A的消失速率 。 Levenspiel 圖是連續(xù)流反應(yīng)器的表示形式，通常用于化學(xué)反應(yīng)工程中以確定反應(yīng)器的體積。

圖5 | 顯示摩爾流量及其相對于 X（反應(yīng)物 A 的轉(zhuǎn)化率）和 -rA（反應(yīng)物 A 每單位體積每單位時間的消失速率）的變化情況的圖

推流和穩(wěn)態(tài)

傳統(tǒng)上，在流動中，起始產(chǎn)物的濃度隨著反應(yīng)的進行而降低。 相反，如果假設(shè)理想的活塞流行為（恒定密度），則長度依賴性允許濃度在所謂的“穩(wěn)態(tài)條件”下在反應(yīng)中的某一點保持不變。 在圖 6 中，通過水平線展示了穩(wěn)態(tài)條件的基本特征，表明反應(yīng)濃度和輸出一致。 然而，為了在反應(yīng)中獲得穩(wěn)態(tài)條件，必須浪費反應(yīng)材料的許多停留時間，從而增加了工藝成本。 這可能是采用流動化學(xué)的潛在缺點。

安全

達到更高溫度的能力

現(xiàn)代方案通過提高反應(yīng)速率，從而減少反應(yīng)器的運行時間，將流動反應(yīng)設(shè)計為可持續(xù)且環(huán)保的。 由于能夠?qū)⒎磻?yīng)器溫度提高到溶劑沸點以上，從而提高反應(yīng)速率，從而實現(xiàn)更快的轉(zhuǎn)化。 此外，可以在沒有可燃性限制的情況下達到高于溶劑自燃溫度的溫度，因為流動反應(yīng)發(fā)生在通常不含氧氣的管內(nèi)6。 這也提高了流程的安全性。 相比之下，批量反應(yīng)由于暴露在實驗室環(huán)境中而造成更大的風(fēng)險，因此達到或超過自燃溫度可能會導(dǎo)致爆炸。 例如，在牛頓的研究中，這種溫度控制的靈活性使得甲酯能夠選擇性地、可重復(fù)地還原為醛。 在這種控制水平下，這是無法批量完成的13。

減少接觸有毒化合物

在封閉系統(tǒng)中進行流動反應(yīng)可以更安全地在不同行業(yè)中大規(guī)模實施流動，特別是在農(nóng)業(yè)中，因為它通常包含高度硝化的化合物，如果吸入這些化合物，會產(chǎn)生劇毒。 然而，在批量反應(yīng)中，缺乏密封管道并不能防止此類化合物的暴露，因此對實驗人員構(gòu)成潛在危險14。 這意味著如果不采取各種降低風(fēng)險的措施，某些反應(yīng)根本無法批量進行。 實施此類措施可能會增加工藝成本，有時使批量生產(chǎn)在經(jīng)濟上不太可行。 這些措施值得注意，尤其是在資源日益稀缺的今天，科學(xué)家們正在尋找不僅在經(jīng)濟上更可行，而且更可持續(xù)的方法。

熱失控反應(yīng)

同樣，極端放熱反應(yīng)可能導(dǎo)致批量過程中的熱失控反應(yīng)。 如果產(chǎn)生的熱量超過散發(fā)的熱量，就會發(fā)生熱失控反應(yīng)。 批量反應(yīng)失控的其他潛在原因包括超過反應(yīng)器現(xiàn)有的冷卻能力、改變操作條件或使用不適當(dāng)?shù)牟牧?/span>5。 然而，由于流動中的反應(yīng)連續(xù)發(fā)生，每次少量反應(yīng)，因此熱失控反應(yīng)的風(fēng)險大大降低了3。 此外，操作條件是指定的并且從流動反應(yīng)開始就保持不變，進一步降低了熱失控反應(yīng)的風(fēng)險。

從反應(yīng)過程開始就指定反應(yīng)條件，使得放大反應(yīng)成為一個簡單且系統(tǒng)的過程。 鮑曼等人。 在布洛芬 15 的合成中使用了帶有 UV-150 光反應(yīng)器的 Vapourtec E 系列流動系統(tǒng)。 在 AlCl_{3} 存在下，用氯丙酰氯對異丁基苯 1 進行?；▓D 6）。 將中間體3置于中間體3、布洛芬4和Norrish產(chǎn)物5的比例分別為7:81:12的條件下。 在1 mmol 規(guī)模下，生成了3.65 mmol h^{-1} 目標(biāo)化合物4。 在這項研究中，很容易找到化學(xué)轉(zhuǎn)化的精確反應(yīng)條件，并且可以準(zhǔn)確地用于擴大布洛芬的生產(chǎn)規(guī)模。

圖 7 | 異丁基苯的 Friedel Craft ?；磻?yīng)

擴大

至關(guān)重要的是，由于存在大量有毒物質(zhì)，批量放大反應(yīng)可能會帶來安全風(fēng)險。 例如，用于治療癲癇發(fā)作的藥物乙內(nèi)酰脲的化學(xué)合成涉及加熱氰化鉀水溶液，這會帶來許多健康危害，例如頭痛和頭暈17。 當(dāng)擴大到工業(yè)生產(chǎn)時，這種副作用會更加嚴(yán)重。

反應(yīng)分析

在線分析技術(shù)

流動過程中形成的產(chǎn)品可以通過多種不同的內(nèi)聯(lián)和在線技術(shù)進行分析——前者需要將傳感器放置在過程容器中來分析相關(guān)物質(zhì)，而后者則連接到容器，自動進行采樣18。 最常用的在線技術(shù)是高效液相色譜 (HPLC) 和氣相色譜/質(zhì)譜 (GC/MS)19。 HPLC 光譜中的壓力允許具有大表面積的小顆粒在固定相和流過它的分子之間相互作用。 由于與吸收劑顆粒的不同程度的相互作用，這導(dǎo)致混合物組分的有效分離。 例如，組分與流動相之間的親和力（范德華力）越弱，組分與流動相一起穿過色譜柱的速率越高。 因此，除了當(dāng)組分流經(jīng)柱時組分分離之外，不同的親和力還導(dǎo)致不同組分的不同洗脫速率。 在Wegner的研究中，Larhed和同事利用普通的HPLC管作為微反應(yīng)通道，成功地產(chǎn)生了10mmol（圖8）的二取代苯乙烯

圖8| 硼酸的流動乙烯基化

另一方面，氣相色譜 (GC) 光譜的工作原理是逐漸加熱混合物，將其分離成單獨的成分。 然后，加熱的氣體通過惰性氣體（例如氬氣）的柱子，并對相對的混合物組成進行定量。 當(dāng)分離的物質(zhì)從柱開口中出現(xiàn)時，它們通常與質(zhì)譜儀耦合并因此流入該儀器。 顧名思義，質(zhì)譜法通過質(zhì)量來識別物質(zhì)22。 它通常與 HPLC 或 GC 結(jié)合使用。 質(zhì)譜法的工作原理是首先電離感興趣的分子，然后離子加速流向帶負(fù)電的板，然后進入磁場并在磁場中偏轉(zhuǎn)。 具有高電荷和小質(zhì)量的離子偏轉(zhuǎn)最多。 最后，離子進入機器，并在其中被電檢測23。 由于質(zhì)譜儀通常將其質(zhì)量值報告到至少四位小數(shù)24，因此它們被認(rèn)為在從復(fù)雜混合物中識別產(chǎn)品方面非常精確。 Browne 的研究證明了這一點（圖 9），其中質(zhì)譜儀檢測到爆炸性重氮化中間體。

圖9| 爆炸性重氮化中間體

在線分析技術(shù)

在線技術(shù)通過將傳感器放置在過程容器中來分析流動材料的樣本； 紅外 (IR) 光譜和紫外 (UV) 光譜是常用的在線分析技術(shù)。 紅外光譜的工作原理是發(fā)射一束紅外光，激發(fā)某些化合物分子內(nèi)的鍵。 然后，這些分子吸收射向濾光片和檢測器的光，用于測量和識別分子或其內(nèi)部的變化26。 盡管該方法被廣泛使用，但如果存在多個物質(zhì)，則由于存在測量副產(chǎn)物、溶劑和金屬吸收的重疊峰，因此其準(zhǔn)確性較低27。 紅外光譜在 Muller 的研究中很有用，它能夠在流中快速形成重氮物質(zhì)28。

另一方面，紫外光譜產(chǎn)生的數(shù)據(jù)通過將紫外光引導(dǎo)至樣品來工作，從而吸收能量——不同波長的吸光度是特定分子的特征，并用于成分分析29。 這些波長可用于確定樣品的元素組成。

現(xiàn)代流程工藝還在蒸餾和氣體吸收中使用填充塔。 在圖 10 中，Ley 使用填充塔來利用亞胺7 的氫化作用。 這也例證了采用流動技術(shù)如何解決傳統(tǒng)問題，在本例中是在流動系統(tǒng)中使用固體，以提供重要藥物和天然產(chǎn)物的可行合成。

圖 10 | 亞胺的氫化

流動化學(xué)的缺點

盡管流動化學(xué)有許多優(yōu)點，但同樣重要的是要注意它的潛在缺點。 盡管根據(jù)定義，流動化學(xué)是一個連續(xù)過程30，但一次只能泵送一定量的反應(yīng)物。 由于管子尺寸小，這些量也同樣小，這導(dǎo)致流量受到限制。 然而，可以通過安裝更多泵來克服這一問題，從而增加吞吐量——這被稱為“編號”。 此外，由于反應(yīng)管中的固體堵塞，異質(zhì)反應(yīng)混合物通常難以在流動中處理。 這可能是一個問題，特別是從合成化學(xué)的角度來看。 這種限制在批處理過程中不太常見，因為它們不限于小管，因此更靈活。 雖然這個問題沒有直接的解決方案，但是可以通過在流程中使用可以處理固體的 CSTR 來避免這個問題32。 同樣需要注意的是，雖然所有實驗室都有批量設(shè)備，但只有一些實驗室擁有流動設(shè)備，這使得流動工藝的實施（尤其是大規(guī)模）成為一個昂貴的過程33。 話雖如此，從長遠(yuǎn)來看，投資流動設(shè)備是非常經(jīng)濟的，因為與傳統(tǒng)的批量工藝相比，它的效率較高3，這意味著資源消耗更少。 實際上，這對實現(xiàn)工程和科學(xué)的可持續(xù)性做出了積極貢獻。

結(jié)論

通過檢查流動化學(xué)的許多獨特品質(zhì)，可以得出結(jié)論，它在當(dāng)今化學(xué)實踐中的實施可以徹底改變各個行業(yè)的功能。 這已用于多種合成策略，包括與熱化學(xué)、光化學(xué)、電化學(xué)、非均相、聚合物合成等相關(guān)的反應(yīng)7。 此外，流動化學(xué)可以很容易地與在線/在線分析技術(shù)結(jié)合，從而實現(xiàn)快速反應(yīng)成分定量和反應(yīng)優(yōu)化。 與間歇式相比，除了提供更安全的替代方案和更有效的反應(yīng)途徑等額外優(yōu)勢外，流動化學(xué)還顯著降低了復(fù)雜工藝的成本。 我們希望本文能夠激勵后代大規(guī)模采用流動化學(xué)以實現(xiàn)全球可持續(xù)發(fā)展。

原英文鏈接：

https://nhsjs.com/2022/key-differences-between-flow-chemistry-and-traditional-chemical-analysis/