碳-氮鍵廣泛分布于有機(jī)分子和生物大分子中，因此尋求高效構(gòu)建C-N鍵的方法一直以來都是研究者們的目標(biāo)?？梢哉f，理想的合成方法是能夠直接轉(zhuǎn)化有機(jī)分子中無處不在的C-H鍵，甚至能夠?qū)?fù)雜的有機(jī)分子進(jìn)行官能團(tuán)化。近年來C(sp²)-H鍵的直接胺化已有較完善的研究，但對于脂肪族C(sp³)-H鍵的直接胺化，卻較少被報(bào)道。其中光催化反應(yīng)作為一種可直接對C(sp³)-H鍵官能團(tuán)化的方法已在學(xué)術(shù)界被廣泛使用，但是如何走向工業(yè)生產(chǎn)仍面臨巨大挑戰(zhàn)。該工作旨在開發(fā)一種穩(wěn)健的、可放大的且可調(diào)控的流動(dòng)光化學(xué)反應(yīng)器以實(shí)現(xiàn)對C(sp³)-H鍵的直接胺化。

近期荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)Timothy No?l課題組借助新開發(fā)的配備高功率LED連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器，以十鎢酸四丁基胺（tetrabutylammonium decatungstate, TBADT）為光催化劑發(fā)展了一個(gè)具有區(qū)域選擇性的、可放大的C(sp³)-H鍵胺化策略，成功地合成（帶保護(hù)的）肼、吡唑、酞嗪酮和胺類化合物。這種高功率反應(yīng)器能夠在單個(gè)設(shè)備中同時(shí)實(shí)現(xiàn)快速數(shù)據(jù)收集和規(guī)模放大，從而縮小實(shí)驗(yàn)室研發(fā)（毫摩爾規(guī)模）和工業(yè)生產(chǎn)（> 2 kg/天的產(chǎn)量）之間的差距。該工作發(fā)表在ACS Central Science上，共同第一作者為No?l教授課題組研究生萬婷和溫正慧。

首先作者選擇了TBADT為光催化劑（圖1A），在溫和的反應(yīng)條件下（即室溫和低能量UV-A光），通過氫原子轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)C(sp³)-H鍵的直接胺化。作者致力于將高功率光源與微反應(yīng)器相結(jié)合以實(shí)現(xiàn)在藥企研發(fā)中所需的高產(chǎn)量（公斤/天/單位）（方案1B），設(shè)計(jì)了一種配備高功率（最大144 W光學(xué)輸出功率）和可調(diào)控的光板載芯片（chip-on-board, COB）LED的流動(dòng)光化學(xué)反應(yīng)器（圖2）。

圖1.光催化C(sp³)-H鍵胺化及放大。

圖2. Signify光化學(xué)反應(yīng)器。A) 毛細(xì)管微反應(yīng)器；B) 帶有LED光源模塊的反應(yīng)器。

借助這種高功率的光化學(xué)反應(yīng)器，作者以環(huán)己烷為自由基前體，偶氮二甲酸二異丙酯為自由基受體，在0.2 mol% TBADT、乙腈/1M HCl (7:1)混合溶液中，365 nm光源（144 W）照射下，只需5分鐘即可得到87%的胺化收率。

在最優(yōu)條件下，作者進(jìn)一步研究了該反應(yīng)的底物范圍（圖3），各種大小的環(huán)烷烴以中等到較高的收率得到相應(yīng)的肼類衍生物（3-5），且并未檢測到多官能團(tuán)化產(chǎn)物。另外較活潑的環(huán)己烯（6）、環(huán)氧烷烴（7-10）、醚類（11）、醛類（17-19）等化合物均能以較好的選擇性給出中等到較高的收率。值得一提的是，該方法也可實(shí)現(xiàn)對α-S和α-N的C(sp3)-H鍵官能團(tuán)化（13-15）。另一方面偶氮二羧酸二烷基酯類化合物也能兼容該反應(yīng)（21-25）。

圖3. 反應(yīng)底物范圍研究。

為了進(jìn)一步證明該方法在合成氮雜環(huán)化合物方面的實(shí)用性，作者以兩步連續(xù)流動(dòng)的方式成功地將獲得的帶保護(hù)的肼進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為吡唑類（26-33）和酞嗪酮類衍生物（34-37）（圖4A）。最后，作者也證明了帶保護(hù)的肼通過氫化反應(yīng)可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為伯胺（38）（圖4B）。

最后，作者嘗試對反應(yīng)進(jìn)行放大研究。當(dāng)改變光源功率時(shí)，收率起初是隨著光通量的增加而線性增加（圖4C）。但光源功率大于120 W時(shí)，該胺化反應(yīng)不受光通量影響。緊接著作者通過增加催化劑用量（2 mol%）并提高物料流速（停留時(shí)間縮短至1分鐘）維持反應(yīng)處于線性狀態(tài)，以提高微流動(dòng)反應(yīng)器產(chǎn)能。最終在11 mL的單個(gè)微反應(yīng)器內(nèi)實(shí)現(xiàn)314 mmol/h的產(chǎn)量（等效產(chǎn)量2.15 kg/day）（圖4D）。

圖4. 衍生實(shí)驗(yàn)和放大研究。

該工作報(bào)道了一種快速、可放大的TBADT催化的C(sp3)-H鍵胺化方法，該方法可用于進(jìn)一步合成（帶保護(hù)的）肼、吡唑、酞嗪酮和胺。借助配備高功率LED的連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器，可同時(shí)滿足實(shí)驗(yàn)室研究（～2mmol）和工業(yè)生產(chǎn)（>2kg/day）。作者希望該工作可以激發(fā)其他研究人員將有機(jī)合成方法學(xué)和化學(xué)工程原理相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)到工廠放大應(yīng)用的快速轉(zhuǎn)變。

相關(guān)論文發(fā)表在ACS Central Science上，萬婷和溫正慧為共同第一作者，Timothy No?l 教授為通訊作者。

文章來源： ACS美國化學(xué)會(huì)（微信公眾號） 作者：ACS Publications

英文原題：Accelerated and Scalable C(sp³)–H Amination via Decatungstate Photocatalysis Using a Flow Photoreactor Equipped with High-Intensity LEDs

https://doi.org/10.1021/acscentsci.1c01109