自動化合成藥物小分子技術(shù)
NUS研究人員近日研發(fā)出了新的技術(shù)并發(fā)表在了頂級學(xué)術(shù)期刊，該技術(shù)可用于藥物化合物的自動化生產(chǎn)，若投入使用可以節(jié)省巨大的人力和時間成本。
藥物化合物自動化技術(shù)
迄今為止，用于治療用途的新小分子化合物的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)涉及大量時間、精力和資源的投資。新加坡國立大學(xué) (NUS) 的一組研究人員為傳統(tǒng)化學(xué)合成提供了新的思路：他們開發(fā)出了一種新技術(shù)，可以自動化生產(chǎn)適用于藥物用途的小分子。該方法可能用于替代通常通過手動過程生產(chǎn)的分子，從而減少所需的巨大時間和人力成本。
實(shí)現(xiàn)這一技術(shù)突破的研究團(tuán)隊(duì)由新加坡國立大學(xué)化學(xué)系（NUS Department of Chemistry）Wu Jie助理教授和新加坡國立大學(xué)化學(xué)與生物分子工程系（NUS Department of Chemical and Biomolecular Engineering）Saif A. Khan副教授領(lǐng)導(dǎo)。
新加坡國立大學(xué)團(tuán)隊(duì)展示了用于合成癌癥治療的藥物分子 prexersatib 的新技術(shù)，該技術(shù)在32小時內(nèi)實(shí)現(xiàn)了全自動六步合成，分離產(chǎn)率為65%。此外，他們的技術(shù)還成功地以自動化方式生產(chǎn)了23種 prexasertib 衍生物，表明該方法具有藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)的潛力。
該研究結(jié)果已經(jīng)于近日發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊《自然化學(xué)》（Nature Chemistry）雜志上，并被認(rèn)為有可能在未來應(yīng)用于各種藥物分子的生產(chǎn)。
技術(shù)細(xì)節(jié)
端到端連續(xù)流動合成的最新進(jìn)展正在迅速擴(kuò)展流動反應(yīng)器中小分子藥物化合物自動合成的能力。對于具有重復(fù)功能單元的分子，例如肽和寡核苷酸，有明確定義的生產(chǎn)方法。然而，由于溶劑和試劑不兼容等問題，對活性藥物成分進(jìn)行多步連續(xù)流合成具有挑戰(zhàn)性。
新加坡國立大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新自動化技術(shù)結(jié)合了兩種化學(xué)合成技術(shù)，包括連續(xù)流動合成，以及固體支持合成。化學(xué)反應(yīng)在無縫過程中進(jìn)行，其中分子化學(xué)鍵合并生長在不溶性載體材料上。
他們的新技術(shù)稱為固相合成流或 SPS 流，當(dāng)反應(yīng)試劑流過填充床反應(yīng)器時，可以在固體支持材料上開發(fā)目標(biāo)分子，整個過程由計(jì)算機(jī)自動化控制。與現(xiàn)有的自動化技術(shù)相比，SPS-flow 方法能夠?qū)崿F(xiàn)更廣泛的反應(yīng)模式和更長的線性端到端自動化合成藥物化合物。
研究人員在抗癌分子 prexasertib 上測試了他們的技術(shù)，因?yàn)樗m合附著在用作支持材料的固體樹脂上。這是對現(xiàn)有生產(chǎn) prexasertib 方法的改進(jìn)，原有方法估計(jì)需要大約一周的時間，并且需要大量的六步手動過程和純化程序才能達(dá)到50%的產(chǎn)率。作為對比，他們的新方法將時間縮短為32小時，產(chǎn)率提升至65%。
Prexasertib分子圖，來源：維基百科
藥物開發(fā)新可能
NUS 團(tuán)隊(duì)計(jì)劃通過開展更多結(jié)合最暢銷藥物分子的研究，進(jìn)一步展示他們的 SPS-flow 技術(shù)的多功能性。
“我們的新技術(shù)為按需自動合成藥物分子及其衍生物提供了一個簡單而緊湊的平臺。我們估計(jì)，現(xiàn)有市場上前 200種最暢銷的小分子藥物中有73%可以使用這種技術(shù)生產(chǎn)。”Wu Jie助理教授說。
該團(tuán)隊(duì)未來的研究將針對開發(fā)適合制造的更大規(guī)?；钚运幬锍煞稚a(chǎn)的全自動便攜式系統(tǒng)。該系統(tǒng)將在先導(dǎo)優(yōu)化中應(yīng)用新開發(fā)的技術(shù)，以加快藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。
https://www.nature.com/articles/s41557-021-00662-w
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