近年來，利用光驅(qū)動(dòng)化學(xué)反應(yīng)引起了人們的廣泛關(guān)注，因?yàn)樗鼮榛瘜W(xué)實(shí)體的合成和操作開啟了熱反應(yīng)的補(bǔ)充途徑。因此，光被視為一種無痕試劑，波長(zhǎng)的變化可以提供能量輸入的微調(diào)。歷史上，金屬蒸氣燈（例如汞燈）幾乎專門用于光化學(xué)反應(yīng)，然而，由于它們?cè)谧贤饩€、可見光和紅外線區(qū)域發(fā)射輻射，能量效率很低。這不僅會(huì)導(dǎo)致不良的副反應(yīng)，還會(huì)帶來有害的紫外線輻射以及燈管意外破裂時(shí)可能釋放有毒金屬蒸氣的安全風(fēng)險(xiǎn)。

作為用于化學(xué)反應(yīng)的選擇性溫和光源的現(xiàn)成  LED  的出現(xiàn)對(duì)光化學(xué)的復(fù)興產(chǎn)生了重大影響。現(xiàn)代 LED 具有窄發(fā)射光譜（約 10-40 nm），可用于可見光和 UV-A  應(yīng)用以低成本。它們可以直接集成在批量和連續(xù)流光反應(yīng)器中為現(xiàn)代光化學(xué)轉(zhuǎn)化提供了重要的價(jià)值。

近年來，我們的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了幾種連續(xù)光化學(xué)過程，利用 TBADT3 等良性光催化劑或共軛底物的直接照射4來形成新的 C-C 鍵并創(chuàng)建藥物樣實(shí)體。 其關(guān)鍵是使用可調(diào)諧高功率 (50-100 W) LED，在 UV-A 和可見光之間的邊界處發(fā)射光（即 360-400 nm，λmax = 365 nm）。 作為我們?cè)谠擃I(lǐng)域持續(xù)努力的一部分，我們的注意力轉(zhuǎn)向通過炔烴和烯烴之間的 [2+2]-環(huán)加成反應(yīng)光化學(xué)生成環(huán)丁烯。 環(huán)丁烯是一種有吸引力的結(jié)構(gòu)單元，其特征是有張力的四元環(huán)，可以使嵌入的烯烴進(jìn)一步官能化至飽和系統(tǒng)。 Childs 和 Johnson、Booker-Milburn 等人的重要貢獻(xiàn)已確定上述光環(huán)加成過程是實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)的最直接途徑。 通常，這些研究，無論是以批量模式還是連續(xù)流模式進(jìn)行，都利用汞蒸氣燈與低通濾波器和合適的冷卻工具相結(jié)合，以減輕此類光源的缺點(diǎn)。 為了尋求一種更節(jié)能、更具選擇性的環(huán)丁烯方法，我們研究了基于高功率 LED 的連續(xù)光化學(xué)方法的開發(fā)，作為傳統(tǒng)汞蒸氣燈的現(xiàn)代替代品。

研究首先嘗試馬來酰亞胺和炔丙醇之間的反應(yīng)生成環(huán)丁烯（方案 1）。 所有實(shí)驗(yàn)都選擇了帶有 UV150 光反應(yīng)器的標(biāo)準(zhǔn)化 Vapourtec E 系列流量模塊，因?yàn)樗试S靈活地更換光源和控制反應(yīng)室的溫度。 初始反應(yīng)中使用了中壓汞燈（與低通濾波器組合）、發(fā)射 365 nm 的高功率 LED 和發(fā)射 420 nm 的中功率藍(lán)色 LED。 所有流動(dòng)實(shí)驗(yàn)均使用標(biāo)準(zhǔn)化反應(yīng)器盤管（10 mL，PFA），并將其溫度調(diào)節(jié)至約 25℃。

Scheme 1: Flow set-up for [2+2]-photocycloadditions

這些實(shí)驗(yàn)表明，汞燈（設(shè)置為 75 W 輸入功率）和發(fā)射 365 nm 波長(zhǎng)的 LED（設(shè)置為 75 W 輸入功率）均產(chǎn)生了所需的環(huán)丁烯產(chǎn)物（表 1，條目 1 和 2）。 然而，UV-A LED 提供了更清潔、更高產(chǎn)率的工藝，而使用汞燈則發(fā)現(xiàn)會(huì)形成白色不溶性沉淀物，隨著時(shí)間的推移，會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)器結(jié)垢。藍(lán)色 LED（420 nm，55 W） 也使用了輸入功率），但在這種情況下沒有形成環(huán)丁烯產(chǎn)物，并且定量回收了未反應(yīng)的馬來酰亞胺（條目3）。 正如預(yù)期的那樣，即使在高溫下，在沒有光的情況下也沒有觀察到反應(yīng)（條目 4 和 5）。

Table 1: Initial studies with various light sources (tRes = 20 min)

在確定了360-400 nm (λmax = 365 nm)的大功率LED燈優(yōu)于中壓汞燈和藍(lán)色LED后，對(duì)一組不同的炔烴和馬來酰亞胺進(jìn)行了最佳條件評(píng)估。由于馬來酰亞胺在大多數(shù)有機(jī)溶劑中的溶解度有限，乙腈被確定為首選溶劑，并在整個(gè)研究中保持200 mM的濃度。對(duì)必要停留時(shí)間的評(píng)估表明，使用15分鐘可以實(shí)現(xiàn)更有效的過程，而將停留時(shí)間進(jìn)一步減少到10分鐘則會(huì)產(chǎn)生大量未反應(yīng)的底物(約40%)。因此，方案1中強(qiáng)調(diào)的條件被認(rèn)為適合進(jìn)一步探索改變?nèi)矡N和烯烴組分。值得注意的是，與之前的報(bào)道相比，不僅確定了365 nm LED是一個(gè)更有吸引力的光源，而且乙腈的使用也很有吸引力，可以替代氯代溶劑，如二氯甲烷和六氟異丙醇，這些溶劑在之前的環(huán)丁烯研究中使用過。

最初建立的條件適合以高化學(xué)產(chǎn)率生成源自馬來酰亞胺和各種炔烴伴侶（例如丙炔醇、1-己炔和3-己炔）的環(huán)丁烯（圖1、3a-c）。 同樣，當(dāng)使用N取代的馬來酰亞胺（例如，N-環(huán)戊基馬來酰亞胺）時(shí)，可以高效率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3d-f。 盡管環(huán)丙基環(huán)對(duì)光不穩(wěn)定，但使用環(huán)丙基-炔作為環(huán)加成伴侶確實(shí)以高產(chǎn)率得到了 3g 所需產(chǎn)物。 使用 N-芳基化馬來酰亞胺在原始條件下沒有產(chǎn)生產(chǎn)物，表明芳基發(fā)色團(tuán)競(jìng)爭(zhēng)性光吸收，然而，根據(jù) Kokotos9b 的報(bào)道，添加光敏劑如噻噸酮 (20 mol%) 在 3 小時(shí)內(nèi)得到所需產(chǎn)物 高產(chǎn)。 最后，發(fā)現(xiàn)缺電子炔烴（例如丙炔酸乙酯）在標(biāo)準(zhǔn)條件下以 50% 的中等產(chǎn)率生成所需環(huán)加合物 3i 的效果較差。

Figure 1 連續(xù)環(huán)丁烯合成的底物范圍；使用20mol%的噻噸酮； b 對(duì)二氧化硅不穩(wěn)定。

為了確定該流程對(duì)于獲取克級(jí)選定的環(huán)丁烯的穩(wěn)健性，嘗試了擴(kuò)大到目標(biāo)產(chǎn)物 3a 的規(guī)模。 因此，執(zhí)行原始條件可以在幾小時(shí)內(nèi)處理 50 mmol 馬來酰亞胺，產(chǎn)生目標(biāo)物，產(chǎn)率為 72%（5.5 g），這與小規(guī)模觀察到的結(jié)果相似。

Scheme 2: 反應(yīng)放大和結(jié)晶肉桂酸酯加合物 4a 的形成

通過用肉桂酰氯進(jìn)行衍生化來調(diào)節(jié)該極性產(chǎn)物的分離，這使得相關(guān)的肉桂酸酯產(chǎn)物4a成為結(jié)晶產(chǎn)物。 如方案2所示，這允許確保4a的單晶結(jié)構(gòu)，這也證實(shí)了預(yù)期的環(huán)丁烯亞結(jié)構(gòu)。有趣的是，在沒有光催化劑的情況下，發(fā)現(xiàn)4a中的環(huán)丁烯環(huán)不容易發(fā)生分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，部分烯烴異構(gòu)化發(fā)生在肉桂酸片段上。

Scheme 3: 環(huán)丁烯的流動(dòng)加氫。

總之，報(bào)道了通過炔烴和馬來酰亞胺的[2+2]-光環(huán)加成產(chǎn)生雙環(huán)環(huán)丁烯組的連續(xù)流動(dòng)工藝的發(fā)展。 至關(guān)重要的是，該過程可以使用發(fā)射 365 nm 波長(zhǎng)的可調(diào)高功率 LED 來操作，從而可以替代傳統(tǒng)的中壓汞燈。 除了實(shí)現(xiàn)更節(jié)能的工藝之外，我們還發(fā)現(xiàn)，通過進(jìn)行多克規(guī)模的實(shí)驗(yàn)證明，可以在 15 分鐘的短停留時(shí)間內(nèi)以可擴(kuò)展的方式獲得所需的環(huán)丁烯目標(biāo)。 總體而言，環(huán)丁烯以高化學(xué)產(chǎn)率分離，允許直接衍生化，例如通過基于流動(dòng)的氫化將相關(guān)環(huán)丁烷呈現(xiàn)為單一非對(duì)映異構(gòu)體。 總體而言，這種連續(xù)流方法展示了利用現(xiàn)代基于 LED 的轉(zhuǎn)換有效生成應(yīng)變四元環(huán)系統(tǒng)，不需要昂貴的過渡金屬催化劑，從而為這些具有工業(yè)意義的結(jié)構(gòu)提供了改進(jìn)的入口。

關(guān)鍵詞：光化學(xué)- 環(huán)加成 - 環(huán)丁烯 - 發(fā)光二極管 （LED） - 流動(dòng)化學(xué)

Continuous-Flow Synthesis of Cyclobutenes Using LED Technology

DOI: 10.1055/a-2086-0630