幾乎所有新生兒都會出現(xiàn)高膽紅素血癥，定義為血清總膽紅素（TB；由未結(jié)合和結(jié)合膽紅素組成）超過 1 mg/dl。新生兒黃疸是新生兒高膽紅素血癥的一個子集，其中 TB 水平表現(xiàn)為黃疸并且非常常見，影響大約 60% 的新生兒。1大約 5% 的新生兒出現(xiàn)顯著的高膽紅素血癥（TB > 95%）。

由于其親脂性，未結(jié)合膽紅素可以穿過血腦屏障并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中積聚，在那里它可以引起神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙（BIND）。BIND 有兩種形式：具有可逆損害可能性的急性膽紅素腦病和慢性膽紅素腦病（以前稱為核黃疸），癥狀包括運動功能障礙、聽覺功能障礙、癲癇發(fā)作，在某些情況下會導(dǎo)致死亡。神經(jīng)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險與結(jié)核病水平、上升速度和暴露時間有關(guān)。在美國，極端 (>25 mg/dl) 和危險 (>30 mg/dl) 高膽紅素血癥分別發(fā)生在大約 0.14% 和 0.01% 的嬰兒中，而在全球范圍內(nèi)，極端和危險的高膽紅素血癥的發(fā)生率要高得多。這使新生兒處于極高的 BIND 風(fēng)險中。因此，在新生兒出生后的最初幾天，至少要進(jìn)行一次結(jié)核病水平測定是非常普遍的。

新生兒高膽紅素血癥的最常見治療方法是全身光療，其中未結(jié)合的膽紅素經(jīng)過光反應(yīng)形成異構(gòu)體，主要是熒光素，更容易從體內(nèi)排出。在大多數(shù)新生兒高膽紅素血癥的情況下，這種治療足以控制或減少結(jié)核病，并且是目前安全性和簡單性方面的最佳實踐。然而，光療相對緩慢地降低膽紅素水平，長時間暴露于高膽紅素水平會增加 BIND 的風(fēng)險。因此，光療無反應(yīng)的高膽紅素血癥和危險的高膽紅素血癥，需要換血以預(yù)防 BIND。換血是一種風(fēng)險相對較高的過程，其中嬰兒富含膽紅素的總血量與供體血液以小增量交換兩倍（雙倍體積交換）。換血是一個復(fù)雜且勞動密集型的過程。在美國，它通常只能在更高級別的新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中使用，有時需要運輸才能接受這種治療。此外，由于對新生兒高膽紅素血癥進(jìn)行了密集篩查以避免 BIND，因此即使在這些中心也很少需要換血。在全球范圍內(nèi)，換血更為常規(guī)，尤其是在中低收入國家，這些國家的換血率可能超過每 100 個活產(chǎn) 1 例。因此，需要一種更安全、更方便的換血替代方案，可以快速管理新生兒黃疸的嚴(yán)重病例。

雖然在大多數(shù)情況下，使用光療可以有效治療黃疸，但嚴(yán)重的情況需要換血，這是一種風(fēng)險相對較高的手術(shù)，需要將新生兒富含膽紅素的血液替換為捐獻(xiàn)者的血液。在這里，我們研究了微流控光反應(yīng)器中的體外血液處理作為交換輸血的替代方法。這種新的治療方法依賴于與光療相同的原理，但利用微流體來加速膽紅素的去除。我們的結(jié)果表明，470 nm 的高強度光可用于快速降低膽紅素水平，而不會對血細(xì)胞中的 DNA 造成明顯損傷。470 nm 的光比 505 nm 的光更有效。對 Gunn 大鼠的研究表明，光反應(yīng)器處理 4 小時可顯著降低膽紅素水平，與換血時觀察到的膽紅素減少相似，時間尺度相似。對人類新生兒的預(yù)測表明，這種新的治療方法有望超過使用低血流量和灌注量的換血療法的性能，這將促進(jìn)血管通路并提高安全性。

結(jié)論

在這項研究中，我們強調(diào)了在微流體光反應(yīng)器中進(jìn)行體外血液治療的潛力，作為治療極端新生兒黃疸的一種有前途的方法，有可能為換血提供一種更安全、更方便的替代方法。這種新的治療方法使用與光療相同的光催化反應(yīng)，但可以使用約 100 倍的高光強度來實現(xiàn)更快的膽紅素光轉(zhuǎn)化。我們的實驗結(jié)果表明，膽紅素轉(zhuǎn)化率隨著光強度的增加而顯著增加。膽紅素轉(zhuǎn)化在薄微流體通道中比在厚通道中更有效，470 nm 的光比 505 nm 的光更有效。我們的結(jié)果還表明，用高強度 LED 燈照射血液是安全的，因為我們沒有觀察到 DNA 損傷的顯著增加，即使光強度比傳統(tǒng)光療中使用的強度高 100 倍以上。

新生兒治療的理論預(yù)測突出了微流體光反應(yīng)器的兩個優(yōu)點，它們將促進(jìn)該裝置的臨床接受度：（1）該裝置的小體積將能夠建立體外回路，而無需用供體血液進(jìn)行灌注（2）低血流量將實現(xiàn)安全和方便的血管通路，促進(jìn)醫(yī)生開始治療并提高患者的安全性。

在微流體光反應(yīng)器準(zhǔn)備好用于臨床之前，在未來的研究中需要考慮幾個因素。此處用于治療 Gunn 大鼠的裝置需要按比例放大，以治療大約 10 倍大的人類新生兒。還需要更嚴(yán)格地證明安全性和有效性——包括在體內(nèi)測量 DNA 損傷作為光強度和曝光時間的函數(shù)——使用更能代表人類新生兒高膽紅素血癥的臨床前動物模型，例如恒河猴。當(dāng)前研究中使用的裝置需要全身抗凝，這與新生兒出血風(fēng)險有關(guān)。未來的研究應(yīng)該檢查通過涂覆裝置表面以局部抑制凝血來減少或消除對全身抗凝劑的需求的潛力。在未來的研究中還應(yīng)檢查剪切速率對裝置內(nèi)血液凝固的影響。在未來的研究中更嚴(yán)格地檢查溫度控制以確保血液溫度保持在安全水平也將是有用的?？偟膩碚f，光反應(yīng)器技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展有可能為治療極端新生兒高膽紅素血癥提供一種有前途的新方法。

Microfluidic photoreactor to treat neonatal jaundice

https://doi.org/10.1063/5.0066073