流動(dòng)化學(xué)是安全有效地生成大量有機(jī)金屬物種的寶貴工具，通過反應(yīng)器小型化以及出色的傳熱和傳質(zhì)，可以實(shí)現(xiàn)比批量生產(chǎn)更好的結(jié)果。這導(dǎo)致了 Yoshida 等人開發(fā)了“閃速化學(xué)（flash chemistry）”子領(lǐng)域，該領(lǐng)域描述了無(wú)法批量進(jìn)行的有機(jī)金屬反應(yīng)。至關(guān)重要的是，微結(jié)構(gòu)流動(dòng)裝置在更高的溫度下運(yùn)行，從而實(shí)現(xiàn)更快的速率，再加上快速混合，可以實(shí)現(xiàn)亞秒級(jí)停留時(shí)間和可擴(kuò)展性。

    Kappe 和 Luisi 團(tuán)隊(duì)的一個(gè)值得注意的例子報(bào)告了使用 s-BuLi 從 2,3-二溴丙胺原位生成鋰化氮雜雙環(huán) [1.1.0] 丁烷 (ABB-Li)。至關(guān)重要的是，流動(dòng)過程在 0°C 下進(jìn)行，ABB-Li 的生成及其隨后與各種親電試劑的捕獲在 20 分鐘內(nèi)完成。這種方法提供了各種應(yīng)變氮雜雙環(huán)支架，隨后它們用于藥用化合物的用途于 2022 年公開。同樣，Baumann 團(tuán)隊(duì)報(bào)告了使用 MeLi 基于流動(dòng)生成 [1.1.1] 螺旋槳烷，隨后將其光化學(xué)轉(zhuǎn)化為有用的 [1.1.1] 雙環(huán)戊烷 (BCP) 構(gòu)建塊。

圖1. 金屬化產(chǎn)生的反應(yīng)中間體的示例。

Matteson 反應(yīng)是一種令人印象深刻的有機(jī)金屬轉(zhuǎn)化反應(yīng)，其中二氯甲烷或相關(guān)的一碳物種被鋰化，然后與硼酸酯反應(yīng)，得到一種酯復(fù)合物，該復(fù)合物經(jīng)過立體特異性 1,2-重排生成同系物。因此，鋰化二氯甲烷物種是關(guān)鍵的反應(yīng)中間體，需要生成并與親電試劑反應(yīng)，然后才能發(fā)生二聚化或卡賓形成。在批量生產(chǎn)中，這需要非常低的溫度（?78 至 ?100 °C），而克級(jí)反應(yīng)非常具有挑戰(zhàn)性。Kirschning 小組最近的一份報(bào)告展示了一種以連續(xù)方式安全執(zhí)行 Matteson 反應(yīng)的流程。使用 Kenics 混合器實(shí)現(xiàn)了出色的質(zhì)量傳遞，在 ?45 至 ?20 °C 下生產(chǎn)出具有亞秒停留時(shí)間的同系物產(chǎn)品。Patheon 團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)先前研究開發(fā)了一種連續(xù)流動(dòng)模式下的生產(chǎn)規(guī)模 Matteson 反應(yīng)，以生成千克量級(jí)的 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 vaborbactam 的關(guān)鍵中間體。

Bregent 等人最近報(bào)道了使用二異丙基酰胺鋰 (LDA) 對(duì) 2,3-二鹵吡啶進(jìn)行流動(dòng)鋰化。使用不同的 2,3-二鹵吡啶底物，可以在 ?60 °C 下用親電試劑捕獲鄰位鋰化吡啶物質(zhì)，或者在稍高的溫度（?20 °C）下在用親電試劑捕獲之前引發(fā)鹵素跳舞現(xiàn)象。

McGlacken 團(tuán)隊(duì)展示了使用 LDA 作為堿基的流動(dòng)處理方法對(duì)酮的 α-烷基化反應(yīng)進(jìn)行處理。該研究展示了如何在流動(dòng)過程中實(shí)現(xiàn)更快、更具選擇性的烷基化反應(yīng)，而無(wú)需低溫條件，從而以可擴(kuò)展的方式獲得所需產(chǎn)品。Kim 等人利用 3D 打印金屬微反應(yīng)器促進(jìn)雙官能化芳基鹵化物上的選擇性鋰-鹵素交換，從而在高度選擇性和高效的流動(dòng)過程中產(chǎn)生一系列功能化捕獲產(chǎn)品。此外，Kim 和 Yoshida 的一項(xiàng)重要研究展示了使用流動(dòng)處理方法對(duì)四氫呋喃 (THF) 進(jìn)行直接金屬化，隨后用親電試劑捕獲。因此，在快速化學(xué)條件下生成 Schlosser 堿 (RLi + KOtBu)，以提供 α-陰離子 THF 物質(zhì)，而不會(huì)冒競(jìng)爭(zhēng)性環(huán)碎裂的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管上述案例研究表明有機(jī)鋰物質(zhì)在流動(dòng)模式下生成和利用的普遍性，但 Knochel 團(tuán)隊(duì)最近的研究也強(qiáng)調(diào)了有機(jī)鈉類似物的生成。首先，將相應(yīng)的氯化物溶液通過含有鈉顆粒（直徑約 1 毫米）的填充柱，生成 (2-乙基己基) 鈉溶液。然后，將其與不同的 (雜) 芳基溴化物發(fā)生反應(yīng)，再用親電試劑捕獲生成的芳基鈉物質(zhì)。該疊層流動(dòng)過程以安全且可擴(kuò)展的方式生成不含鈉金屬的 (2-乙基己基) 鈉溶液，隨后通過流動(dòng)模式下的去質(zhì)子化方法應(yīng)用于生成芐基鈉物質(zhì)。

在最后一個(gè)例子中，來(lái)自 Genentech 和 Hoffmann-La Roche 的團(tuán)隊(duì)展示了一種可擴(kuò)展的流動(dòng)方法，用于藥物 Divarasib 的關(guān)鍵中間體，利用格氏試劑進(jìn)行金屬鹵素交換反應(yīng)，然后進(jìn)行鋅金屬轉(zhuǎn)移。初始鎂化發(fā)生在 ?10 °C（30 秒），然后在連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器 (CSTR) 中進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移（?10 °C，5-10 分鐘），從而形成一個(gè)穩(wěn)健且易于擴(kuò)展的流動(dòng)工藝。

文章摘自

Recent advances exploiting reactive intermediates generated via continuous flow chemistry

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452223624000282