人類免疫缺陷病毒 (HIV) 仍然是一項(xiàng)重大的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，迄今為止，世界上約有 3800 萬艾滋病毒感染者。美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了許多抗擊這一流行病的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。 HIV 整合酶抑制劑 (INIs) 是最近批準(zhǔn)的一類藥物，可干擾 HIV 整合酶并抑制其將病毒 DNA 插入人類基因組。 目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的整合酶抑制劑有五種。第一代整合酶抑制劑Raltegravir和elvitegravir，分別于2007年和2012年獲得批準(zhǔn)，隨后新批準(zhǔn)的按需第二代整合酶抑制劑dolutegravir（2013年）及其類似物bictegravir于2018年獲得批準(zhǔn)，以及 cabotegravir，于 2021 年獲得批準(zhǔn)?？紤]到 INI 藥物的高需求，特別是世界衛(wèi)生組織 (WHO) 目前推薦用于 HIV 起始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療一線治療的多替拉韋及其即將到期的專利 ，他們的工藝研究引起了很多關(guān)注。

研究人員研究了一種用于合成多替拉韋（一種用于治療 HIV 的活性藥物成分 (API)）的高效連續(xù)流程。 合成過程從易于獲得的芐基保護(hù)的吡喃開始，通過連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器進(jìn)行六次化學(xué)轉(zhuǎn)化。 該流程的顯著優(yōu)勢包括將總反應(yīng)時(shí)間從批量的 34.5 小時(shí)減少到 14.5 分鐘。 通過流程優(yōu)化，每個(gè)反應(yīng)步驟的總產(chǎn)率顯著提高。 該合成的另一個(gè)關(guān)鍵特征是伸縮多個(gè)步驟。

圖1.多替拉韋1結(jié)構(gòu)式

方案1.多替拉韋1的合成路線

通過市售起始材料芐基保護(hù)的吡喃，通過 6 個(gè)反應(yīng)步驟成功開發(fā)了一種高效的連續(xù)流動(dòng)程序，用于制備多替拉韋1。 據(jù)我們所知，尚無關(guān)于從吡喃連續(xù)流動(dòng)合成該藥物的文獻(xiàn)。 總停留時(shí)間為 14.5 分鐘，通過 HPLC 檢測，每個(gè)步驟的產(chǎn)率在 71% 至 100% 之間，這與 35 小時(shí)的間歇過程相比有所改進(jìn)，以較低的分離產(chǎn)率（至少為 33%）產(chǎn)生中間體。 本研究最顯著的特點(diǎn)是酰胺化反應(yīng)，成功提出了一種使用偶聯(lián)試劑的新型連續(xù)流酰胺化方法。 可用的文獻(xiàn)報(bào)道的路線采用通過混合碳酸酐形成酰胺，其中羧酸與氯甲酸乙酯在N-甲基嗎啉作為堿存在下反應(yīng)。 承認(rèn)本次報(bào)告的流程程序是成功的； 然而，在本研究中，沒有使用氯甲酸乙酯。 成功證明了偶聯(lián)試劑庫的使用，其中使用 COMU 在最佳條件下使用微反應(yīng)器在 25 °C 下的總停留時(shí)間為 1.5 分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)了多替拉韋苯甲基化酰胺中間體 7。 該過程的另一個(gè)關(guān)鍵特征是二酯 3 顯著選擇性單水解，得到吡啶酮酸 4。事實(shí)證明，使用 KOH 和甲醇時(shí)，可以在 100 °C、1 分鐘停留時(shí)間的最佳條件下合成該中間體 –水助溶劑。 重要的是，該化合物也是通過使用更便宜、更環(huán)保的堿 KOH 形成吡啶酮 4，從吡喃 3 進(jìn)行多步合成而獲得的。 在總停留時(shí)間為 20 分鐘、溫度為 100 °C 的最佳條件下，所需的 4 達(dá)到了 85%。 可以說，這是一個(gè)相對較長的時(shí)間； 然而，與批量反應(yīng)地完成這些步驟時(shí)的非常長的反應(yīng)時(shí)間和較低的產(chǎn)率相比，這是一個(gè)很大的改進(jìn)。 這進(jìn)一步凸顯了連續(xù)流技術(shù)在可能無需重新優(yōu)化的情況下開發(fā)多步驟工藝的優(yōu)勢。 此外，還研究了所開發(fā)的流合成形成多替拉韋類似物卡博特韋的一般適應(yīng)性。 經(jīng)過一些精細(xì)研究，該程序可以作為一種替代方法，這將對全球這種按需抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的采購產(chǎn)生影響。 該方法可能適用于分別合成多替拉韋類似物卡博特拉韋和比克替拉韋。

Synthesis of Dolutegravir Exploiting Continuous Flow Chemistry （2023）

https://doi.org/10.1021/acs.joc.3c01365